L’MRI funzionale (fMRI) sfrutta le variazioni nel flusso sanguigno e nell’ossigenazione del sangue per mappare l’attività cerebrale.

Quando una regione del cervello è attiva, richiede un maggiore apporto di ossigeno, il che provoca un aumento del flusso sanguigno in quella zona. La fMRI rileva queste variazioni, permettendo di identificare le aree cerebrali coinvolte in specifiche funzioni cognitive e comportamentali.

L’imaging a risonanza magnetica consente non solo di visualizzare strutture cerebrali con altissima risoluzione spaziale, ma anche di studiare la connettività funzionale tra diverse regioni del cervello.

Le tecniche di diffusione MRI (dMRI), permettono di tracciare le strutture della sostanza bianca, rivelando il substrato strutturale delle connessioni a lungo raggio tra aree cerebrali distanti e contribuendo alla comprensione di come le informazioni siano integrate nel cervello.

Inoltre, aspetti metabolici e biochimici del cervello possono essere studiati attraverso la spettroscopia a risonanza magnetica (MRS). Questo approccio fornisce informazioni sui metaboliti presenti nel tessuto cerebrale, offrendo una finestra unica sui processi biochimici che avvengono nel cervello sano e patologico.

Grazie alla continua evoluzione delle tecnologie di imaging è possibile affrontare questioni sempre più complesse, avvicinandosi alla comprensione dei meccanismi fondamentali che regolano il funzionamento del cervello. Questi avanzamenti non solo migliorano la nostra conoscenza di base del cervello, ma hanno anche importanti implicazioni cliniche, e contribuiscono allo sviluppo di nuovi trattamenti e interventi per una vasta gamma di patologie neurologiche e psichiatriche, contribuendo in definitiva al miglioramento della qualità della vita.

Il progetto ha due finalità principali: comprendere il legame tra metabolismo e funzione cerebrale, e sfruttare tale conoscenza per caratterizzare alcune patologie neurologiche di tipo neurodegenerativo. 

Le attività di carattere metodologico sono finalizzate all’ottimizzazione delle tecniche MRI di tipo microstrutturale e funzionale (in termini di acquisizione, in termini di pipeline di processamento, in termini di sviluppo di metodologie di mitigazione del rumore), e allo sviluppo di strumenti appropriati per l’interpretazione quantitativa dei risultati (modellistica biofisica e approcci computazionali).

Le attività di carattere applicativo sono finalizzate alla caratterizzazione della fisiologia cerebrale, con particolare riguardo alla dinamica della funzione cerebrale, alle sue modulazioni associate a patologie e all’invecchiamento fisiologico, al substrato microstrutturale e metabolico dell’alterazione funzionale. 

Nel corso del triennio, tali finalità saranno perseguite mediante alcuni obiettivi intermedi:

• Sviluppo di tecnologie MRI per misure quantitative di dinamica metabolica, consumo di ossigeno e reattività vascolare; applicazioni allo studio dell’energetica cerebrale.
• Sviluppo dell’imaging eteronucleare con 23Na per l’investigazione di alterazioni funzionali precoci nella malattia di Alzheimer (AD).
• Caratterizzazione della dinamica delle reti cerebrali e di identificazione delle componenti di origine non neuronale.
• Sviluppo dell’imaging del midollo spinale
• Caratterizzazione dell’architettura delle connessioni nella sostanza bianca e delle relative proprietà microstrutturali per lo studio dei cambiamenti progressivi nell’insorgenza della malattia di Alzheimer.

Questo progetto ha un impatto potenzialmente molto rilevante sulla salute e il benessere delle persone. Lo sviluppo delle nostre tecniche basate su MRI può impattare sulla comprensione dei meccanismi biologici alla base di patologie devastanti per l’individuo e la società. Inoltre, l’identificazione e la validazione di nuovi biomarcatori di patologia neurologica può permettere una diagnosi precoce, che a sua volta può migliorare le prospettive di un efficace trattamento. Le tecniche quantitative da noi sviluppate possono infine essere sfruttate per caratterizzare con maggiore accuratezza e minore bias l’efficacia di nuovi farmaci e trattamenti, contribuendo indirettamente al loro sviluppo.

Sviluppo di tecnologie MRI per misure quantitative di dinamica metabolica, consumo di ossigeno e reattività vascolare. applicazioni allo studio dell’energetica cerebrale

Abbiamo messo a punto la tecnica di misura della CVR e stiamo acquisendo dati su pazienti alzheimeriani. Nel prossimo triennio in una prima fase verificheremo se la CVR fornisce utili indicazioni sui processi neurodegenerativi, e in un secondo momento svilupperemo la metodica di misura della CVR per derivare misure quantitative di consumo di ossigeno (CMRO2).

Le misure di CMRO2 saranno associate a misure di spettroscopia per caratterizzare l’energetica della percezione. Abbiamo recentemente mostrato che la percezione visiva induce un disaccoppiamento tra risposta funzionale e risposta metabolica; ci proponiamo di verificare se tale disaccoppiamento sia associabile ad una diversa regolazione del metabolismo aerobico, il che avrebbe importanti conseguenze sull’interpretazione dei dati funzionali e sulla comprensione di patologie o condizioni che impattano sulla percezione (per esempio, stati allucinatori).

Ci proponiamo nel corso del triennio di studiare l’associazione tra modulazioni metaboliche e dinamica del segnale BOLD, che è un potenziale biomarcatore di numerose patologie.

Questa sezione è stata finanziata dalla Regione Lazio (progetto FISASMEM), ed è finanziata parzialmente da un PRIN-PNRR (MUR PRIN 2022 P202294JHK “RECENTRE).

Sviluppo dell’imaging eteronucleare con 23Na per l’investigazione di alterazioni funzionali precoci nella malattia di Alzheimer (AD)

Abbiamo recentemente sviluppato tecniche di risonanza magnetica basate sull’imaging 23Na per identificare potenziali biomarcatori nell’AD ed esplorare i processi fisiopatologici alla base del danno tissutale microstrutturale e del deterioramento cognitivo. L’omeostasi del sodio è associata infatti a neuroinfiammazione, con potenziale sensibilità ad alterazioni vascolari e metaboliche.

Lo sviluppo metodologico è terminato. È in corso l’acquisizione di dati, che sarà conclusa nel corso dell’anno. Su tali dati testeremo l’associazione tra metriche del sodio, processi infiammatori/neurodegenerativi e disfunzione cognitiva nell’AD, in modo da caratterizzare l’utilità delle metriche 23Na come biomarcatori.

Questa sezione è correntemente finanziata dal PNRR con un progetto sinergico incardinato presso la Fondazione Santa Lucia (PNRR MAD-2022-12376889).

Caratterizzazione della dinamica delle reti cerebrali e identificazione delle componenti di origine non neuronale.

Le tecniche di analisi connettomica sono basate sull’apprezzamento della struttura di covarianza dei dati e sono assi sensibili a segnali spuri coerenti, fra i quali il cosiddetto “rumore fisiologico” (ossia le variazioni indotte da ritmi fisiologici come la respirazione, il movimento o il battito cardiaco).

Nel prossimo futuro finalizzeremo lo studio sulla mitigazione del rumore nella connettività funzionale ad alta risoluzione.  La connettività funzionale tra gli strati corticali ha il potenziale di valutare la direzionalità delle connessioni, distinguere l’attività di input e output, ed investigare più direttamente la funzione dei microcircuiti. La qualità dei dati fMRI ad alta risoluzione è tuttavia fortemente degradata dal rumore. Abbiamo messo a punto un approccio di denoising che combina il riallineamento spaziale dei volumi fMRI, il denoising termico e metodiche per la mitigazione del rumore fisiologico. I nostri risultai mostrano un differente effetto delle varie componenti di rumore nei layer corticali, e una corrispondente modulazione di connettività intracorticale di origine spuria.

A partire dal 2025 questa sezione sarà sostanzialmente ampliata, realizzando anche una convergenza con la sezione su “Sviluppo di tecnologie MRI”. Ci proponiamo infatti di fornire una caratterizzazione completa degli aspetti funzionali della dinamica delle vene piali in termini di caratteristiche salienti, transitori, composizione in frequenza. L’obiettivo è spingere i limiti dell’imaging funzionale con MRI a 3 tesla fino a 1 mm3, migliorare le tecniche di denoising termico e fisiologico, e fornire nuovi biomarcatori di salute cerebrovascolare. Il comportamento delle vene piali sarà modulato nella fase sperimentale mediante la somministrazione di semplici compiti funzionali di diversa durata e tipologia, mentre lo stato basale dei vasi sarà modulato attraverso lieve ipercapnia e iperossia. Estrarremo indicatori fisiologici e metabolici in funzione dello strato corticale di dati fMRI, e separeremo la componente di origine vascolare. Combineremo metodi di imaging consolidati (BOLD a eco di gradiente) con contrasti meno convenzionali (VASO, Vascular Space Occupancy per la mappatura del volume sanguigno e pCASL per il flusso sanguigno) e diverse condizioni sperimentali (iperossia, ipercapnia, compiti visivi, stato di riposo). I challenge respiratori permetteranno la calibrazione del segnale MRI e quindi di stimare le variazioni del CMRO2 nei diversi strati corticali. Tuttavia, poiché il segnale fMRI a una certa profondità non riflette necessariamente l’attività di un singolo strato, è essenziale considerare la circuiteria corticale e la richiesta metabolica specifica del compito. Per questo, utilizzeremo un modello corticale consolidato, che incorpora la plasticità sinaptica non lineare, per prevedere il profilo atteso delle variazioni di CMRO2 nei compiti visivi, confrontandolo con i dati fMRI acquisiti. 

Mentre le dimensioni ridotte dei voxel causeranno un elevato rumore termico, che non dipende dalla profondità corticale, il rumore fisiologico ha un contributo rilevante negli strati superiori. Proseguiremo l’ottimizzazione del denoising in modo da massimizzare l’uniformità del rumore all’interno della sostanza grigia e ridurre le connettività spurie, che in base ai nostri risultati reputiamo riguardino principalmente gli strati superiori. Nel prosieguo di questo studio verificheremo se tali tecniche di denoising permettano la realizzazione di fMRI ad alta risoluzione a campo clinico (3 T) con tempistiche compatibili con l’acquisizione su paziente. La durata di questa sezione di progetto è stimabile in tre anni.

Questa sezione è correntemente finanziata dal PNRR con il progetto M4 C2, “MNESYS SINVASC”.  

Sviluppo dell’imaging del midollo spinale

Sebbene l’imaging clinico del midollo spinale basato sulla risonanza magnetica sia comunemente usato, finora si è dimostrato incapace di fornire metriche quantitative affidabili per la caratterizzazione completa del danno tissutale.  In questo contesto, abbiamo ottimizzato un protocollo sperimentale e di analisi dei dati del midollo spinale al fine di studiare pazienti con lesioni traumatiche e infiammatorie del midollo spinale, sia a livello cervicale che dorsale. Stiamo applicando il protocollo ottimizzato soggetti sani e pazienti con lesioni cervicali o dorsali. Per caratterizzare l’entità del danno e prevedere gli esiti clinici, la segmentazione delle lesioni rappresenta uno step necessario, che stiamo mettendo a punto. La segmentazione delle lesioni consentirà una localizzazione precisa del danno, permettendo il calcolo locale di misure morfometriche avanzate.

Questa sezione è correntemente finanziata dal PNRR con un progetto sinergico incardinato presso la Fondazione Santa Lucia (MCNT2-2023-12378303)

Caratterizzazione dell’architettura delle connessioni nella sostanza bianca e delle relative proprietà microstrutturali per lo studio dei cambiamenti progressivi nell’insorgenza della malattia di Alzheimer

I fasci di sostanza bianca nel cervello umano costituiscono il substrato fondamentale per l’integrazione delle diverse aree di sostanza grigia e formano una vera e propria infrastruttura che sta alla base della funzione cerebrale. Il danneggiamento dei fasci, localizzato in aree circoscritte (lesioni) o diffuso ad intere strutture anatomiche, è centrale nella patofisiologia di numerose malattie neurologiche. Tramite la risonanza magnetica di diffusione è possibile non solo ricostruire le connessioni a breve e lungo raggio che costituiscono la rete cerebrale, ma anche caratterizzare proprietà microscopiche dei relativi tessuti tramite modelli compartimentali che fanno leva su un uso estensivo dei gradienti di diffusione.

Nel prossimo triennio caratterizzeremo la macro- e microstruttura della sostanza bianca in diverse coorti di pazienti che coprono buona parte dello spettro del deficit cognitivo: i pazienti con declino cognitivo soggettivo, quelli con declino cognitivo lieve, e infine quelli affetti da AD. 

Questo studio esplorerà in parallelo l’insorgenza e la caratterizzazione delle lesioni e le differenze localizzate in strutture di sostanza bianca associate con funzioni cognitive di interesse.

Nazionali

• Fondazione Santa Lucia, Roma (Prof. A. Carlesimo, Dr. Laura Serra)
• IMT Lucca (Dr. T. Gili)
• CNR, Istituto dei sistemi complessi, (Dr. S. Capuani) e Istituto di Nanotecnologia (Dr. M. Fratini)
• ISS Roma (Dr. R. Canese)
• Netabolics S.R.L. (start-up originata nel gruppo).
• Siemens Healthcare S.R.L. 
• Università di Chieti-Pescara, Dipartimento di Neuroscienze, Chieti (Prof. R. G. Wise)
• Sapienza Università di Roma, Dipartimenti di Ingegneria dell’Informazione Elettronica e Telecomunicazioni (Prof. F. Frezza) e di Fisica (Prof. S. Giagu, Prof.ssa Cecilia Voena) 
• Università di Pavia, Dipartimento di Scienze del Sistema Nervoso e del Comportamento (Prof. E. D’Angelo) Internazionali 

Internazionali:

• University of Minnesota, Center for Magnetic Resonance Research (CMRR), Minneapolis. (Prof. S. Mangia) 
• Yale University, Magnetic Resonance Research Center, New Haven. (Prof. D. Rothman)

Federico Giove

Matteo Mancini

Maria Guidi

• Mauro DiNuzzo, Gerald A. Dienel, Kevin L. Behar, Ognen A. Petroff, Helene Beneveniste, Fahmeed Hyder, Federico Giove, Shalom Michaeli, Silvia Mangia, Suzana Herculano‐Houzel, and Douglas L. Rothman. “Neurovascular coupling is optimized to compensate for the increase in proton production from nonoxidative glycolysis and glycogenolysis during brain activation and maintain homeostasis of pH, pCO2, and pO2”. Journal of Neurochemistry (2023). doi: 10.1111/jnc.15839. In press. 
• Laura Maugeri et al. “Lesion extension and neuronal loss following spinal cord injury using X‐ray phase‐contrast tomography in mice”. Journal of Neurotrauma 40 (2023), 939–951. doi: 10.1089/neu.2021.0451. 
• Alice Teghil, Alessia Bonavita, Federica Procida, Federico Giove, and Maddalena Boccia. “Intrinsic hippocampal connectivity is associated with individual differences in retrospective duration processing”. Brain Structure and Function 228 (2023), 687–695. doi: 10.1007/s00429-023-02612-3. 
• Mauro DiNuzzo, Silvia Mangia, and Federico Giove. “Manipulations of sleep‐like slow‐wave activity by noninvasive brain stimulation”. Journal of Neuroscience Research 100 (2022), 1218–1225. doi: 10.1002/jnr.25029. 
• Mauro DiNuzzo, Silvia Mangia, Marta Moraschi, Daniele Mascali, Gisela E. Hagberg, and Federico Giove. “Perception is associated with the brain’s metabolic response to sensory stimulation”. eLife 11 e71016 (2022). doi: 10.7554/eLife.71016.
• Mauro DiNuzzo, Daniele Mascali, Giorgia Bussu, Marta Moraschi, Maria Guidi, Emiliano Macaluso, Silvia Mangia, and Federico Giove. “Hemispheric functional segregation facilitates target detection during sustained visuospatial attention”. Human Brain Mapping 43 (2022), 4529–4539. doi: 10.1002/hbm.25970.
• Douglas L. Rothman, Gerald A. Dienel, Kevin L. Behar, Fahmeed Hyder, Mauro DiNuzzo, Federico Giove, and Silvia Mangia. “Glucose sparing by glycogenolysis (GSG) determines the relationship between brain metabolism and neurotransmission”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (2022), 844–860. doi: 10.1177/0271678X211064399. 
• Alice Teghil, Alessia Bonavita, Federica Procida, Federico Giove, and Maddalena Boccia. “Temporal organization of episodic and experience‐near semantic autobiographical memories: neural correlates and context‐dependent connectivity”. Journal of Cognitive Neuroscience 34 (2022), 2256–2274. doi: 10.1162/jocn_a_01906. 
• Julien Cohen‐Adad et al. “Generic acquisition protocol for quantitative MRI of the spinal cord”. Nature protocols 16 (2021), 4611–4632. doi: 10.1038/s41596-021-00588-0. 
• Julien Cohen‐Adad et al. “Open‐access quantitative MRI data of the spinal cord and reproducibility across participants, sites and manufacturers”. Scientific data 8 (2021), 219. doi: 10.1038/s41597-021-00941-8
• Riccardo De Feo, Artem Shatilo, Alejandra Sierra, Juan‐Miguel Valverde, Olli Gröhn, Federico Giove, and Jussi Tohka. “Automated joint skull‐stripping and segmentation with Multi‐Task U‐Net in large mouse brain MRI databases”. Neuroimage 229 (2021), 117734. doi: 10.1016/j.neuroimage.2021.117734
• Daniele Mascali, Marta Moraschi, Mauro DiNuzzo, Silvia Tommasin, Michela Fratini, Tommaso Gili, Richard G. Wise, Silvia Mangia, Emiliano Macaluso, and Federico Giove. “Evaluation of denoising strategies for task‐based functional connectivity: Equalizing residual motion artifacts between rest and cognitively demanding tasks”. Human Brain Mapping 42 (2021), 1805–1828. doi: 10.1002/hbm.25332. 
• Paolo Miocchi et al. “Steerable3D: an ImageJ plugin for neurovascular enhancement in 3‐D segmentation”. Physica Medica 81 (2021), 197–209. doi: 10.1016/j.ejmp.2020.12.010 

Thomas Beyer et al. “Medical Physics and Imaging – A timely perspective”. Frontiers in Physics 9 (2021), 634693. doi: 10.3389/fphy.2021.634693.

• 2022 Istituto Italiano di Tecnologia. Commessa per l’analisi di dati fMRI. Totale: 32000 €.
• 2021 Fondazione Santa Lucia IRCCS. Commessa per analisi quantitativa dati MRI. Totale: 28800 €. 
• 2021–2023 Regione Lazio POR-FESR 2014–2020 A0375-2020-36648, “FISASMEM — Fisiologia dell’aging: sviluppo di metodi MRI quantitativi”. Unità coordinatrice. Fondi propri: 75000 €. 
• 2020–2022 Regione Lazio POR-FESR 2014–2020 A0320-2019-28189, “NBP — Sviluppo e implementazione di una piattaforma collaborativa per metodi avanzati di neuroimaging”. Unità coordinatrice. Fondi propri: 80000 €. 
• Fondi istituzionali per missioni e disseminazione: 6000 € 
• Fondi esauriti (periodo 2015-2022): 1065000 € (H2020, Regione Lazio)