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la ricerca

neuroscienze e neuroimaging quantitativo

Responsabile della linea di ricerca
Federico Giove
Introduzione

I meccanismi fisiologici responsabili della funzione del cervello umano costituiscono tuttora una frontiera aperta per la scienza. L’investigazione di tali meccanismi è tanto più importante, quanto più si va chiarendo lo strettissimo legame tra proprietà elementari dei singoli fattori in gioco (metabolismo energetico, funzione dei microcircuiti) e manifestazioni complesse come il comportamento, nelle sue diverse manifestazioni, dalle attività sensoriali e motorie a fenomeni come la percezione e la coscienza. Il progresso delle neuroscienze, e più specificamente la comprensione del cervello umano e di come esso sia in grado di generare un comportamento, hanno grandemente beneficiato dello sviluppo di tecniche di neuroimmagini funzionali basate su MRI (fMRI). Infatti, l’MRI gode di importantissime proprietà. Da un lato esso è completamente non invasivo, e può dunque essere estensivamente applicato all’uomo, anche per studi ripetuti e longitudinali mirati a caratterizzare fenomeni prolungati, come l’invecchiamento, lo sviluppo delle patologie neurodegenerative, gli effetti di programmi di neuroriabilitazione. Dall’altro, l’imaging MR è caratterizzato dall’essere una tecnica intrinsecamente multiparametrica. Mediante opportuna manipolazione degli spin nucleari, esso può infatti essere sensibilizzato a molteplici fenomeni di interesse per le neuroscienze. Grazie a queste proprietà, l’MRI ha totalmente rivoluzionato la diagnostica medica ed offerto un importante insieme di metodiche di indagine quantitativa e non invasiva.

Finalità e obiettivi

Il progetto ha due finalità principali: comprendere il legame tra metabolismo energetico e funzione cerebrale, e sfruttare questa conoscenza per comprendere meglio alcune patologie neurologiche (segnatamente di tipo neurodegenerativo) ed eventualmente per identificare marcatori precoci di degenerazione basati su neuroimmagini. 

Nel corso del triennio, tali finalità saranno perseguite mediante alcuni obiettivi intermedi:

  1. Sviluppo di tecnologie MRI per misure quantitative di consumo di ossigeno e reattività vascolare; applicazioni allo studio dell’energetica cerebrale.
  2. Sviluppo dell’imaging eteronucleare con 23Na per l’investigazione di alterazioni funzionali precoci nella malattia di Alzheimer (AD).
  3. Caratterizzazione della dinamica delle reti cerebrali e di identificazione delle componenti di origine non neuronale.
  4. Investigazione del ruolo del glicogeno nel mantenimento dell’omeostasi energetica. 

Contenuti e metodi

Sviluppo di tecnologie MRI per misure quantitative di consumo di ossigeno e reattività vascolare; applicazioni allo studio dell’energetica cerebrale 

Il metabolismo energetico è al contempo un prerequisito ed un vincolo per l’evoluzione ed il mantenimento della funzione cerebrale. Malfunzionamenti anche parziali della catena di rifornimento di energia determinano immediate alterazioni della funzione cerebrale, e se protratti anche per pochi minuti determinano danni permanenti o la morte.

Stiamo implementando il modello di Davis per la calibrazione del BOLD. Il segnale BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent) è prodotto da variazioni di concentrazione di deossiemoglobina che possono avere origine vascolare o neuronale. La componente neuronale riflette il rateo di consumo di ossigeno (CMRO2 ) e, pur non potendo essere misurata direttamente con tecniche fMRI non invasive, può essere isolata calibrando il segnale BOLD. Il segnale BOLD può essere descritto in termini di CBF (Cerebral Blood Flow), CBV (Cerebral Blood Volume) e CMRO2 , introducendo un fattore di calibrazione M. Dato che il CBV può essere approssimativamente ricavato dal CBF, e CBF e BOLD possono essere misurati direttamente, il fattore di calibrazione M può essere derivato eseguendo due misure, di cui una introducendo una manipolazione che varia la relazione tra CBF e BOLD. Svilupperemo pertanto una tecnica basata sulla somministrazione di piccole dosi di CO2 (5% in aria), di cui sfrutteremo le proprietà vasodilatatorie. Oltre che per derivare misure di CMRO2 , useremo la somministrazione di CO2 anche per quantificare la CerebroVAscular Reactivity (CVR), un indice di vascular compliance (capacità dei vasi venosi di dilatarsi in modo reversibile). La CVR sarà semplicemente determinata come variazione relativa del segnale BOLD e CBF durante la somministrazione di CO2 .

Le misure di CMRO2 saranno associate a misure di spettroscopia per caratterizzare l’energetica della percezione. Abbiamo recentemente mostrato che la percezione visiva induce un disaccoppiamento tra risposta funzionale e risposta metabolica; ci proponiamo di verificare se tale disaccoppiamento sia associabile ad una diversa regolazione del metabolismo aerobico (CMRO2 ), il che avrebbe importanti conseguenze sull’interpretazione dei dati funzionali e sulla comprensione di patologie o condizioni che impattano sulla percezione (per esempio, stati allucinatori).

Questa sezione è parzialmente finanziata dalla Regione Lazio (progetti NBP e FISASMEM) 

Sviluppo dell’imaging eteronucleare con 23Na per l’investigazione di alterazioni funzionali precoci nella malattia di Alzheimer (AD) 

L’AD è il tipo più diffuso di demenza (80% del totale). Si verifica comunemente nella popolazione anziana causando un progressivo declino dei domini cognitivi, tra cui l’attenzione, l’apprendimento, la memoria e le capacità di pianificazione. L’AD ha costi umani e sociali elevati e crescenti. L’eziologia dell’AD rimane sconosciuta. La diagnosi di demenza viene effettuata principalmente su base clinica, in assenza di biomarcatori appropriati che possano fornire una diagnosi inequivocabile e caratterizzare in vivo gli eventi metabolici e microstrutturali associati allo sviluppo precoce della malattia.

Figura 1: Mappa del contenuto mielinico (ottenuta mediante tecnica T1/T2); si tratta di uno dei dati quantitativi MRI che saranno inseriti dello studio multiparametrico su AD

Svilupperemo e sfrutteremo nuove tecniche di risonanza magnetica basate sull’imaging 23Na in combinazione con la risonanza magnetica quantitativa per identificare potenziali biomarcatori della malattia ed esplorare i processi fisiopatologici alla base del danno tissutale microstrutturale e del deterioramento cognitivo. Il sodio ha un ruolo fondamentale in molte funzioni fisiologiche e biochimiche. In particolare, l’omeostasi del sodio è associata a neuroinfiammazione, con potenziale sensibilità ad alterazioni vascolari e metaboliche. Attualmente, non sono disponibili strumenti di imaging RM non invasivi per rilevare in modo affidabile la neuroinfiammazione. Pertanto, svilupperemo la risonanza magnetica eteronucleare come strumento per studiare la neuroinfiammazione associata all’AD e come componente di un protocollo MRI quantitativo multiparametrico per districare, in vivo e in modo non invasivo, le alterazioni neurofisiologiche alla base della neuroinfiammazione. 

Figura 2: Prima immagine quantitativa di 23Na ottenuta come dato preliminare e relativa curva di calibrazione (ottenuta col metodo dei fantocci nel FOV, tre dei quali sono visibili attorno al cranio del volontario) 

Caratterizzazione della dinamica delle reti cerebrali e identificazione delle componenti di origine non neuronale.

Lo studio della connettività cerebrale, basata sulla caratterizzazione spazio-temporale della sincronia delle fluttuazioni del segnale BOLD, sta continuamente espandendo i propri campi di applicazione, per esempio verso l’identificazione precoce di patologie neurologiche o psichiatriche. L’analisi connettomica si basa sulla caratterizzazione di differenze rispetto ad un riferimento, si tratti di cambiamenti indotti da una patologia, o semplicemente del confronto statistico con una condizione cognitivamente differente. Si tratta di una procedura complessa e soggetta a falsi positivi. Occorre ricordare infatti che le tecniche di analisi connettomica, essendo basate sull’apprezzamento della struttura di covarianza dei dati, sono assi sensibili a segnali spuri coerenti, fra i quali il cosiddetto “rumore fisiologico” (ossia le variazioni indotte da ritmi fisiologici come la respirazione, il movimento o il battito cardiaco). Una questione della massima importanza a livello di conoscenza di base della funzione cerebrale e delle implicazioni per la comprensione delle principali patologie neurologiche e psichiatriche è la relazione tra modulazione plastica delle reti e comportamento. Il nostro gruppo è fra i primi ad aver affrontato il tema della modulazione dinamica delle reti cerebrali indotta dalla funzione cerebrale. Abbiamo in particolare confermato che la topologia dei network cerebrali a riposo è globalmente conservata durante l’esecuzione di una task cognitivo continuo. Continueremo ad applicare le tecniche da noi sviluppare per identificare i correlati comportamentali della dinamica delle reti, ed in particolare estenderemo i nostri studi (eseguiti usando la memoria di lavoro come modello) ad altri domini cognitivi (memoria autobiografica, sistema sensorimotorio).

Inoltre, associando anche le misure CVR parallelamente messe a punto (vedi sopra), proseguiremo nello sviluppo di tecniche di denoising miranti a separare il segnale non neuronale. Tale separazione è importante anzitutto per focalizzare gli studi di network sulla vera componente funzionale; tuttavia (come sottoprodotto) riteniamo che le fluttuazioni di origine vascolare possano fornire informazioni utili, in particolare sulla funzione del sistema simpatico. Nel triennio ci proponiamo anche di eseguire uno studio sulla variabilità del segnale vascolare associato all’aging, un importante confound negli studi sull’evoluzione delle reti cerebrali durante l’invecchiamento. 

Questa sezione è parzialmente finanziata dalla Regione Lazio (progetto FISASMEM) 

Investigazione del ruolo del glicogeno nel mantenimento dell’omeostasi energetica

Il nostro gruppo ha tradizionalmente associato lo studio sperimentale dell’energetica cerebrale con il suo inquadramento in modelli computazionali che, integrando misure di diversa origine, permettono una più rigorosa interpretazione dei risultati. 

In collaborazione con le Università di Yale e del Minnesota, abbiamo formalizzato dettagliatamente l’ipotesi che il glicogeno sia fondamentale per assicurare ai neuroni la disponibilità di glucosio. Il glucosio è un substrato necessario per alcuni processi critici, come la modulazione dei potenziali d’azione, il trasporto assonale, il riempimento delle vescicole sinaptiche per la neurotrasmissione. Il glicogeno è una riserva di glucosio presente solo negli estorciti. Nello specifico, abbiamo introdotto un’ipotesi (GSG, Glucose sparing by Glycogenolysis), secondo la quale la glicogenolisi astrocitaria svolge un ruolo cruciale per aumentare la disponibilità di glucosio per i neuroni. La nostra modellistica ha mostrato che il modello GSG è in grado di spiegare tutti i principali risultati sperimentali in materia, che in assenza di GSG risultano difficilmente riconciliabili. Il modello GSG ha il potenziale di fornire un meccanismo di accoppiamento tra l’attività elettrica dei neuroni e il supporto metabolico degli astrociti. I processi associati sono importanti per la formazione ed il consolidamento della memoria e vengono alterati durante invecchiamento. Prevediamo di estendere la modellistica del GSG per incorporare i meccanismi omeostatici di pO2 , pCO2 , pH, con evidenti sinergie con misure CVR e metabolismo nelle demenze di origine vascolare.

Figura 3: Accordo tra misure sperimentali e previsioni dal modello GSG su pH, pCO2 e CMRO2

Nazionali

  • Fondazione Santa Lucia, Roma (Prof. A. Carlesimo, Dr. Laura Serra)
  • IMT Lucca (Dr. T. Gili)
  • CNR, Istituto dei sistemi complessi, (Dr. S. Capuani) e Istituto di Nanotecnologia (Dr. M. Fratini)
  • ISS Roma (Dr. R. Canese)
  • Netabolics S.R.L. (start-up originata nel gruppo).
  • Siemens Healthcare S.R.L. 
  • Università di Chieti-Pescara, Dipartimento di Neuroscienze, Chieti (Prof. R. G. Wise)
  • Sapienza Università di Roma, Dipartimenti di Ingegneria dell’Informazione Elettronica e Telecomunicazioni (Prof. F. Frezza) e di Fisica (Prof. S. Giagu, Prof.ssa Cecilia Voena) 
  • Università di Pavia, Dipartimento di Scienze del Sistema Nervoso e del Comportamento (Prof. E. D’Angelo) Internazionali 

Internazionali:

  • University of Minnesota, Center for Magnetic Resonance Research (CMRR), Minneapolis. (Prof. S. Mangia) 
  • Yale University, Magnetic Resonance Research Center, New Haven. (Prof. D. Rothman)

Federico Giove

Dirigente di ricerca

FOE

Luca Cairone

Borsista

Commessa FSL

Mauro Di Nuzzo

Postdoc

Commessa FSL

Irene Egidi

Borsista

NBP

Maria Guidi

Postdoc

FISASMEM

Dimitri Rodarie

Postdoc

FOE

  • Mauro DiNuzzo, Gerald A. Dienel, Kevin L. Behar, Ognen A. Petroff, Helene Beneveniste, Fahmeed Hyder, Federico Giove, Shalom Michaeli, Silvia Mangia, Suzana Herculano‐Houzel, and Douglas L. Rothman. “Neurovascular coupling is optimized to compensate for the increase in proton production from nonoxidative glycolysis and glycogenolysis during brain activation and maintain homeostasis of pH, pCO2, and pO2”. Journal of Neurochemistry (2023). doi: 10.1111/jnc.15839. In press. 
  • Laura Maugeri et al. “Lesion extension and neuronal loss following spinal cord injury using X‐ray phase‐contrast tomography in mice”. Journal of Neurotrauma 40 (2023), 939–951. doi: 10.1089/neu.2021.0451
  • Alice Teghil, Alessia Bonavita, Federica Procida, Federico Giove, and Maddalena Boccia. “Intrinsic hippocampal connectivity is associated with individual differences in retrospective duration processing”. Brain Structure and Function 228 (2023), 687–695. doi: 10.1007/s00429-023-02612-3
  • Mauro DiNuzzo, Silvia Mangia, and Federico Giove. “Manipulations of sleep‐like slow‐wave activity by noninvasive brain stimulation”. Journal of Neuroscience Research 100 (2022), 1218–1225. doi: 10.1002/jnr.25029
  • Mauro DiNuzzo, Silvia Mangia, Marta Moraschi, Daniele Mascali, Gisela E. Hagberg, and Federico Giove. “Perception is associated with the brain’s metabolic response to sensory stimulation”. eLife 11 e71016 (2022). doi: 10.7554/eLife.71016.
  • Mauro DiNuzzo, Daniele Mascali, Giorgia Bussu, Marta Moraschi, Maria Guidi, Emiliano Macaluso, Silvia Mangia, and Federico Giove. “Hemispheric functional segregation facilitates target detection during sustained visuospatial attention”. Human Brain Mapping 43 (2022), 4529–4539. doi: 10.1002/hbm.25970.
  • Douglas L. Rothman, Gerald A. Dienel, Kevin L. Behar, Fahmeed Hyder, Mauro DiNuzzo, Federico Giove, and Silvia Mangia. “Glucose sparing by glycogenolysis (GSG) determines the relationship between brain metabolism and neurotransmission”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism (2022), 844–860. doi: 10.1177/0271678X211064399
  • Alice Teghil, Alessia Bonavita, Federica Procida, Federico Giove, and Maddalena Boccia. “Temporal organization of episodic and experience‐near semantic autobiographical memories: neural correlates and context‐dependent connectivity”. Journal of Cognitive Neuroscience 34 (2022), 2256–2274. doi: 10.1162/jocn_a_01906
  • Julien Cohen‐Adad et al. “Generic acquisition protocol for quantitative MRI of the spinal cord”. Nature protocols 16 (2021), 4611–4632. doi: 10.1038/s41596-021-00588-0
  • Julien Cohen‐Adad et al. “Open‐access quantitative MRI data of the spinal cord and reproducibility across participants, sites and manufacturers”. Scientific data 8 (2021), 219. doi: 10.1038/s41597-021-00941-8
  • Riccardo De Feo, Artem Shatilo, Alejandra Sierra, Juan‐Miguel Valverde, Olli Gröhn, Federico Giove, and Jussi Tohka. “Automated joint skull‐stripping and segmentation with Multi‐Task U‐Net in large mouse brain MRI databases”. Neuroimage 229 (2021), 117734. doi: 10.1016/j.neuroimage.2021.117734
  • Daniele Mascali, Marta Moraschi, Mauro DiNuzzo, Silvia Tommasin, Michela Fratini, Tommaso Gili, Richard G. Wise, Silvia Mangia, Emiliano Macaluso, and Federico Giove. “Evaluation of denoising strategies for task‐based functional connectivity: Equalizing residual motion artifacts between rest and cognitively demanding tasks”. Human Brain Mapping 42 (2021), 1805–1828. doi: 10.1002/hbm.25332
  • Paolo Miocchi et al. “Steerable3D: an ImageJ plugin for neurovascular enhancement in 3‐D segmentation”. Physica Medica 81 (2021), 197–209. doi: 10.1016/j.ejmp.2020.12.010 

Thomas Beyer et al. “Medical Physics and Imaging – A timely perspective”. Frontiers in Physics 9 (2021), 634693. doi: 10.3389/fphy.2021.634693.

  • 2022 Istituto Italiano di Tecnologia. Commessa per l’analisi di dati fMRI. Totale: 32000 €.
  • 2021 Fondazione Santa Lucia IRCCS. Commessa per analisi quantitativa dati MRI. Totale: 28800 €. 
  • 2021–2023 Regione Lazio POR-FESR 2014–2020 A0375-2020-36648, “FISASMEM — Fisiologia dell’aging: sviluppo di metodi MRI quantitativi”. Unità coordinatrice. Fondi propri: 75000 €. 
  • 2020–2022 Regione Lazio POR-FESR 2014–2020 A0320-2019-28189, “NBP — Sviluppo e implementazione di una piattaforma collaborativa per metodi avanzati di neuroimaging”. Unità coordinatrice. Fondi propri: 80000 €. 
  • Fondi istituzionali per missioni e disseminazione: 6000 € 
  • Fondi esauriti (periodo 2015-2022): 1065000 € (H2020, Regione Lazio)